คำถามของการทบทวนวรรณกรรม
นักวิจัยได้อ่านหลักฐานเกี่ยวกับประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา metformin เมื่อเทียบกับตัวยาในการเหนี่ยวนำการตกไข่อื่นๆ, สำหรับกระตุ้นการตกไข่ในสตรีที่มีกลุ่มอาการรังไข่ polycystic (PCOS) สิ่งที่สนใจคืออัตราการเกิดมีชีพ, ผลข้างเคียงทางเดินอาหารและผลลัพธ์ทางการเจริญพันธ์ุอื่น
ที่มาและความสำคัญของปัญหา
สตรีที่มี PCOS มักจะมีประจำเดือนไม่บ่อยหรือไม่มีเลยเพราะพวกเขาไม่มีการตกไข่ ซึ่งสามารถส่งผลให้มีภาวะมีบุตรยาก พวกเขายังอาจมีปัญหาอื่น เช่น โรคอ้วนและโรคเบาหวาน อินซูลินระดับสูงซึ่งเป็นฮอร์โมนที่ช่วยให้ร่างกายใช้น้ำตาลสำหรับพลังงาน, อาจจะเป็นสาเหตุของ PCOS และระดับโดยทั่วไปจะสูงขึ้นในสตรีที่อ้วน Metformin ช่วยให้ร่างกายใช้อินซูลินได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้นและช่วยเพิ่มการตกไข่ในสตรีที่มี PCOS อย่างไรก็ตาม ยา metformin อาจทำให้เกิดผลข้างเคียง เช่น คลื่นไส้ ท้องเสียหรือท้องผูก (ผลข้างเคียงทางเดินอาหาร)
ลักษณะของการศึกษา
ผู้วิจัยค้นหาการศึกษาในสตรีที่มี PCOS ที่เปรียบเทียบยา metformin อย่างเดียวหรือร่วมกับ CC, letrozole หรือ LOD, กับ CC, letrozole, LOD, ยาหลอก (การรักษาหลอก) หรือไม่มีการรักษา การทบทวนวรรณกรรมนี้เป็นการปรับปรุงการทบทวนวรรณกรรมที่เคยทำมาก่อน ผู้วิจัยรวม randomised controlled trials 41 เรื่อง (ที่สตรีถูกสุ่มเข้ากลุ่มการรักษา) สตรีจำนวน 4552 ราย มีการศึกษาใหม่ 13 เรื่อง สำหรับการปรับปรุงนี้ ผู้วิจัยรวมผลจากการศึกษาและประเมินคุณภาพของการศึกษาที่จะตัดสินว่า สามารถมั่นใจในผลลัพธ์เหล่านั้นได้ขนาดไหน หลักฐานเป็นปัจจุบันถึงเดือนธันวาคม 2018
ผลการศึกษาที่สำคัญ
Metformin กับยาหลอก/ไม่มีการรักษา
ยา metformin อาจเพิ่มโอกาสของการเกิดมีชีพเมื่อเทียบกับไม่มีการรักษาหรือยาหลอก อย่างไรก็ตามสตรีที่กินยา metformin อาจพบผลข้างเคียงทางเดินอาหารมากขึ้น ในกลุ่มยาหลอก อัตราการเกิดมีชีพคือ 19% และมันจะอยู่ระหว่าง 19% และ 37% ในกลุ่ม metformin ความเสี่ยงของผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหารคือ 10% ในกลุ่มยาหลอก แต่ในกลุ่ม metformin จะสูงกว่า คือระหว่าง 22% และ 40% สตรีที่ใช้ยา metformin อาจจะมีแนวโน้มที่จะตั้งครรภ์และอาจจะมีแนวโน้มที่จะตกไข่มากกว่า ผู้วิจัยไม่แน่ใจเกี่ยวกับผลของยา metformin เมื่อเทียบกับยาหลอกหรือไม่มีการรักษาในแง่การแท้ง
Metformin ร่วมกับ CC เทียบกับ CC เพียงอย่างเดียว
ผู้วิจัยมีความไม่แน่ใจว่ายา metformin ร่วมกับ CC จะปรับปรุงอัตราการเกิดมีชีพเมื่อเทียบกับ CC เพียงอย่างเดียว แต่ผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหารอาจพบมากกว่าปกติ อัตราการเกิดมีชีพในกลุ่ม CC เพียงอย่างเดียวคือ 24% ซึ่งอาจมีการเปลี่ยนแปลงระหว่าง 23% ถึง 34% ในกลุ่มที่ใช้ยา metformin ร่วมกับ CC ด้วย CC เพียงอย่างเดียว ความเสี่ยงของผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหารคือ 9%, ซึ่งจะเพิ่มขึ้นระหว่าง 21% ถึง 37% ในกลุ่มยา metformin ร่วมกับ CC อย่างไรก็ตามอัตราการตั้งครรภ์อาจดีขึ้นด้วยยา metformin และ CC อัตราการตกไข่อาจดีขึ้นด้วยยา metformin และ CC ไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนของผลกระทบต่อการแท้ง
Metformin กับ CC
ผู้วิจัยรวมการศึกษาทั้งหมดและพบว่าคุณภาพของหลักฐานต่ำมาก ผลลัพธ์ที่ไม่สอดคล้องกันและผู้วิจัยไม่สามารถสรุปได้อย่างมั่นใจ สตรีที่อ้วนมีอัตราการเกิดต่ำกว่าในกลุ่มที่ได้รับ metformin ในขณะที่สตรีที่ไม่อ้วนแสดงให้เห็นประโยชน์เป็นไปได้จาก metformin อัตราการเกิดมีชีพของสตรีที่ไม่อ้วนที่กิน CC คือ 26%, ซึ่งอาจเพิ่มขึ้นระหว่าง 26% และ 50% หากใช้ metformin อย่างไรก็ตามในสตรีอ้วนอัตราการเกิดมีชีพคือ 22% ซึ่งอาจลดลงระหว่าง 5% ถึง 13% หากใช้ metformin ในทำนองเดียวกัน ในหมู่สตรีที่อ้วนที่ใช้ยา metformin อาจมีอัตราการตั้งครรภ์ทางคลินิกและการตกไข่ต่ำกว่า ในขณะที่สตรีที่ไมอ้วนที่ใช้ยา metformin อาจมีการตั้งครรภ์มากขึ้น; ไม่มีความแตกต่างที่ชัดเจนในอัตราการตกไข่ ผู้วิจัยไม่แน่ใจว่ามีความแตกต่างในอัตราการแท้งระหว่างสตรีที่ใช้ยา metformin หรือ CC ไม่มีการศึกษารายงานผลข้างเคียงเกี่ยวกับทางเดินอาหาร
เป็นไปได้ว่าดัชนีมวลกายของสตรี (การตรวจประเมินสุขภาพตามความสูงและน้ำหนัก) มีผลต่อการพิจารณาการรักษาที่สตรีนั้นควรจะใช้, จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อยืนยันแนวคิดนี้ การดีขึ้นที่จำกัดในผลลัพธ์ เช่น โรคเบาหวานกับยา metformin เน้นความสำคัญของการลดน้ำหนักและการปรับเปลี่ยนวิถีชีวิต โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสตรีที่มีน้ำหนักเกินที่มีภาวะ PCOS
คุณภาพของข้อมูล
คุณภาพของงานวิจัยอยู่ในระดับต่ำมากถึงปานกลาง (very low to moderate quality) ปัญหาหลักคือวิธีการศึกษาที่ไม่ดีหรือไม่ชัดเจนหรือนักวิจัยไม่ได้รายงานผลทั้งหมดของพวกเขา (ความเสี่ยงของอคติ) หรือผลลัพธ์นั้นไม่ถูกต้องและไม่สอดคล้องกัน
รีวิวที่ปรับปรุงของเราแสดงให้เห็นว่ายา metformin อาจเป็นประโยชน์มากกว่ายาหลอกสำหรับการเกิดมีชีพ อย่างไรก็ตาม สตรีอาจพบผลข้างเคียงทางเดินอาหารมากขึ้น เรามีความไม่แน่ใจว่ายา metformin ร่วมกับ CC จะปรับปรุงอัตราการเกิดมีชีพเมื่อเทียบกับ CC เพียงอย่างเดียว แต่ผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหารอาจพบมากกว่าปกติ เมื่อยา metformin ถูกเปรียบเทียบกับ CC, ข้อมูลสำหรับการเกิดมีชีพนั้นสรุปไม่ได้, และผลการวิจัยถูกจำกัดโดยการขาดหลักฐานที่เพียงพอ ผลลัพธ์แตกต่างกันโดยดัชนีมวลกาย (BMI) นั้นเน้นให้เห็นถึงความสำคัญของผลลัพธ์ที่ถูกแบ่งกลุ่มโดย BMI ไม่มีการศึกษารายงานผลข้างเคียงเกี่ยวกับทางเดินอาหาร เนื่องจากหลักฐานที่มีคุณภาพต่ำ เรามีความไม่แนใจในผลกระทบของยา metformin ต่อการแท้งในทั้งสามกลุ่มเปรียบเทียบ
กลุ่มอาการรังไข่ polycystic (PCOS) มีอาการสำคัญคือ การตกไข่ไม่บ่อยหรือไม่ตกไข่เลยและระดับของแอนโดรเจนและอินซูลินสูง (hyperinsulinaemia) Hyperinsulinaemia เกิดขึ้นจากความดื้อต่ออินซูลินและเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงทางชีวเคมีที่เพิ่มขึ้นสำหรับโรคหัวใจและหลอดเลือดและการเพิ่มความชุกของโรคเบาหวาน ตัวยาเพิ่มการตอบสนองต่ออินซูลิน เช่น ยา metformin อาจมีประสิทธิภาพในการรักษาการตกไข่ที่เกี่ยวข้องกับ PCOS นี่คือการปรับปรุงการทบทวนของ Morley 2017 และมีเฉพาะการศึกษาเกี่ยวกับ metformin
เพื่อประเมินประสิทธิผลและความปลอดภัยของยา metformin ร่วมกับหรือเปรียบเทียบกับ clomiphene citrate (CC), letrozole และการเจาะรังไข่ (laparoscopic ovarian drilling; LOD) ในการปรับปรุงผลลัพธ์ทางการเจิญพันธุ์และผลข้างเคียงเกี่ยวกับทางเดินอาหารสำหรับสตรีที่มีภาวะ PCOS ที่ทำการกระตุ้นการตกไข่
เราค้นหาฐานข้อมูลต่อไปนี้ตั้งแต่เริ่มต้นจนถึงเดือนธันวาคม 2018: ผู้วิจัยได้สืบค้นข้อมูลใน Cochrane Gynaecology and Fertility Group specialised register, CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO และ CINAHL เราค้นหาทะเบียนของการทดลองที่กำลังดำเนินการและรายการอ้างอิงจากการศึกษาที่เกี่ยวข้อง
เรารวม randomised controlled trials ของยา metformin เมื่อเทียบกับยาหลอก, ไม่มีการรักษา, หรือร่วมกับหรือเปรียบเทียบกับ CC, letrozole และ LOD สำหรับสตรีที่มี PCOS และภาวะมีบุตรยากอย่างอ่อน
ผู้ทบทวนวรรณกรรมสองคน ได้ประเมินคุณภาพของการศึกษาวิจัยและรวบรวมข้อมูลอย่างเป็นอิสระต่อกัน ผลลัพธ์หลักคืออัตราการเกิดมีชีพและผลกระทบทางเดินอาหาร ผลลัพธ์รองรวมถึงผลการตั้งครรภ์อื่นๆ และการตกไข่ เรารวมข้อมูลเพื่อคำนวณ pooled odds ratios (ORs) และ 95% ช่วงความเชื่อมั่น (CIs) เราประเมินความไม่เป็นเอกพันธ์เชิงสถิติโดยใช้สถิติ I2 และรายงานคุณภาพของหลักฐานสำหรับผลลัพธ์หลักและผลทางการเจริญพันธ์ที่ใช้วิธีการ GRADE
เรารวมการศึกษา 41 เรื่อง (สตรี 4552 ราย) หลักฐานที่มีคุณภาพอยู่ในระดับต่ำมากถึงปานกลางตามการประเมิน GRADE ข้อจำกัดหลักคือ ความเสี่ยงของการเกิดอคติ (เกี่ยวข้องกับวิธีการรายงานที่ไม่ดีและข้อมูลไม่สมบูรณ์) ความไม่แม่นยำ และความไม่สอดคล้องกันของงานวิจัย
Metformin กับยาหลอก/ไม่มีการรักษา
หลักฐานแสดงให้เห็นว่ายา metformin อาจปรับปรุงอัตราการเกิดมีชีพเมื่อเทียบกับยาหลอก (OR 1.59, 95% CI 1.00 ถึง 2.51; I2 = 0%; การศึกษา 4 เรื่อง, สตรี 435 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) สำหรับอัตราการเกิดมีชีพที่ 19% ในกลุ่มยาหลอก, อัตราการเกิดมีชีพในกลุ่มยา metformin จะอยู่ระหว่าง19% และ37% กลุ่มยา metformin อาจจะประสบกับผลข้างเคียงทางเดินอาหารมากขึ้น (OR 4.00, 95% CI 2.63 ถึง 6.09; I2 = 39%; การศึกษา 7 เรื่อง, สตรี 713 ราย; หลักฐานมีคุณภาพระดับปานกลาง) ความเสี่ยงของผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหารคือ 10% ในกลุ่มยาหลอก, แต่ในกลุ่ม metformin จะสูงกว่าคือระหว่าง 22% และ 40% อาจมีอัตราที่สูงขึ้นของการตั้งครรภ์ทางคลินิก (OR 1.98, 95% CI 1.47 ถึง 2.65; I2 = 30%; การศึกษา 11 เรื่อง, สตรี 1213 ราย; หลักฐานมีคุณภาพระดับปานกลาง) อาจมีอัตราการตกไข่ที่สูงขึ้นในกลุ่มยา metformin (OR 2.64, 95% CI 1.85 ถึง 3.75; I2 = 61%; การศึกษา 13 เรื่อง, สตรี 684 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) เราไม่แน่ใจเกี่ยวกับผลกระทบต่ออัตราการแท้ง (OR 1.08, 95% CI 0.50 ถึง 2.35; I2 = 0%; การศึกษา 4 เรื่อง, สตรี 748 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ)
Metformin ร่วมกับ CC เทียบกับ CC เพียงอย่างเดียว
เรามีความไม่แน่ใจว่ายา metformin ร่วมกับ CC จะปรับปรุงอัตราการเกิดมีชีพเมื่อเทียบกับ CC เพียงอย่างเดียว (OR 1.27, 95% CI 0.98 ถึง 1.65; I2 = 28%; การศึกษา 10 เรื่อง, สตรี 1219 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ), แต่ผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหารอาจจะพบมากขึ้นกับการรักษารวม (OR 4.26, 95% CI 2.83 ถึง 6.40; I2 = 8%; การศึกษา 6 เรื่อง, สตรี 852 ราย; หลักฐานมีคุณภาพปานกลาง) อัตราการเกิดมีชีพในกลุ่ม CC เพียงอย่างเดียวคือ 24% ซึ่งอาจมีการเปลี่ยนแปลงระหว่าง 23% ถึง 34% ในกลุ่มที่ใช้ยา metformin และ CC ร่วมกัน ด้วย CC เพียงอย่างเดียว ความเสี่ยงของผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหารคือ 9% ซึ่งจะเพิ่มขึ้นระหว่าง 21% ถึง 37% ในกลุ่มยา metformin และ CC ร่วมกัน กลุ่มที่ใช้การรักษาด้วยยาหลายชนิดอาจมีอัตราการตั้งครรภ์ทางคลินิกสูงขึ้น (OR 1.62, 95% CI 1.32 ถึง 1.99; I2 = 31%; การศึกษา 19 เรื่อง, สตรี 1790 ราย; หลักฐานมีคุณภาพระดับปานกลาง) กลุ่มที่ใช้การรักษาด้วยยาหลายชนิดอาจมีอัตราการตกไข่สูงขึ้น (OR 1.65, 95% CI 1.35 ถึง 2.03; I2 = 63%; การศึกษา 21 เรื่อง, สตรี 1568 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) ไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนของผลกระทบต่อการแท้ง (OR 1.35, 95% CI 0.91 ถึง 2.00; I2 = 0%; การศึกษา 10 เรื่อง, สตรี 1206 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ)
Metformin กับ CC
เมื่อนำผลการศึกษาทั้งหมดรวมกัน, การวิจัยสำหรับการเกิดมีชีพนั้นสรุปไม่ได้และไม่สอดคล้องกัน (OR 0.71, 95% CI 0.49 ถึง 1.01; I2 = 86%; การศึกษา 5 เรื่อง, สตรี 741 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำมาก) ในการวิเคราะห์กลุ่มย่อยโดยสถานะโรคอ้วน สตรีที่อ้วนมีอัตราการคลอดต่ำในกลุ่มที่ได้รับยา metformin (OR 0.30, 95% CI 0.17 ถึง 0.52; การศึกษา 2 เรื่อง, สตรี 500 ราย) ในขณะที่กลุ่มที่ไม่อ้วนแสดงให้เห็นประโยชน์ที่เป็นไปได้จากยา metformin แต่มี heterogeneity สูง (OR 1.71, 95% CI 1.00 ถึง 2.94; I2 = 78%, การศึกษา 3 เรื่อง, สตรี 241 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำมาก) อย่างไรก็ตามเนื่องจากคุณภาพต่ำมากของหลักฐานทำให้เราไม่สามารถมีข้อสรุปใดๆ ได้ ในบรรดาสตรีที่อ้วนที่ได้รับยา metformin อาจมีอัตราของการตั้งครรภ์ทางคลินิกที่ต่ำกว่า (OR 0.34, 95% CI 0.21 ถึง 0.55; I2 = 0%; การศึกษา 2 เรื่อง, สตรี 500 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) และการตกไข่ (OR 0.29, 95% CI 0.20 ถึง 0.43; I2 = 0%; การศึกษา 2 เรื่อง, สตรี 500 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) ในขณะที่ในหมู่สตรีที่ไม่เป็นโรคอ้วน กลุ่มที่ได้ยา metformin อาจมีการตั้งครรภ์ที่มากขึ้น (OR 1.56, 95% CI 1.06 ถึง 2.29; I2 = 26%; การศึกษา 6 เรื่อง, สตรี 530 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) และไม่มีความแตกต่างที่ชัดเจนในอัตราการตกไข่ (OR 0.80, 95% CI 0.52 ถึง 1.25; I2 = 0%; การศึกษา 5 เรื่อง, สตรี 352 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) เราไม่แน่ใจว่ามีความแตกต่างในอัตราการแท้งระหว่างสตรีที่ใช้ยา metformin หรือ CC OR 0.92, 95% CI 0.51 ถึง 1.66; I2 = 36%; การศึกษา 6 เรื่อง, สตรี 781 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) และไม่มีการศึกษารายงานผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหาร
แปลโดย นพ.เจน โสธรวิทย์ ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น 17 มกราคม 2020